绿叶制药：“First-in-class”重磅新药有望问世产品步入收获期

绿叶制药(02186)集团宣布，其自主研发的抗抑郁首创1类新药——盐酸安舒法辛缓释片(LY03005)在中国的III期临床试验达到预设终点。

III期临床结果证实，LY03005安全有效，可全面改善抑郁症状，尤其体现在缓解快感缺失、改善认知功能和不影响性功能方面，具有三重再摄取抑制剂的特征。

LY03005是目前全球唯一一个从药物作用机制到临床效果均被证实的具有5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)三重再摄取抑制剂(SNDRIs)，为同类首创产品(First-in-class)。

2021年，绿叶制药喜讯频传，多款新药相继上市，如用于治疗精神分裂症的注射用利培酮微球Ⅱ(瑞欣妥)、用于治疗阿尔茨海默病的利斯的明透皮贴剂(金斯明)，均将成为未来的业绩增长点。叠加其微球技术平台成熟，产品有望加速步入收获期，市盈率远低于A股创新药企的绿叶制药正逐渐走出“价值洼地”。

“First-in-class”重磅新药有望问世

作为最常见的精神疾病之一，抑郁症已困扰全球患者约3.5亿人。该疾病具有高发病、高复发、高致残的特点，中国抑郁症的病患率达到2.1%。2020年，抗抑郁药在中国的市场规模达到63.1亿元。

目前，全球有数十种抗抑郁药物在研，却鲜有一线抗抑郁药物获批上市，最近一个在美国FDA获批的一线抗抑郁新药要追溯至2013年(2019年上市的Spravato仅被批准用于末线难治性/抵抗性抑郁)。LY03005有望打破8年的一线治疗药物上市空白。

LY03005的中国Ⅲ期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，验证LY03005治疗抑郁症的有效性和安全性。试验共纳入558例符合DSM-5诊断标准的中国成人抑郁症患者，按照1:1:1的比例随机接受LY03005 80 mg、160 mg或安慰剂为期 8 周的双盲治疗。试验结果显示，与服用安慰剂的患者相比，每日口服一次80mg和160mg LY03005的患者，其主要终点蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(MADRS)总分，次要终点17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D17)、临床总体印象量表(CGI)、汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)、HAM-D17焦虑/躯体化因子、HAM-D17认知障碍因子、HAM-D17阻滞因子、MADRS快感缺失因子分及席汉残疾量表(SDS)总分的改善均具有显著统计学差异，且耐受性和安全性良好，亚利桑那性体验量表(ASEX)评分亦显示未引发患者性功能障碍。

回溯抗抑郁药的发展历史，第一代摄取抑制类抗抑郁药是选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，用药后可很大程度改善抑郁状态，但无法改善患者行动迟缓的状态、也会导致体重增加。后来第二代摄取抑制类药物5-HT/NE选择性双重再摄取抑制剂(SNRIs)问世，使患者的行动迟缓问题和体重增加现象得到改善;这两类药物是目前针对抑郁治疗的主要治疗药物，但是仍然存在未满足临床治疗的缺陷，例如，起效缓慢、无法改善患者的快感缺失(奖励驱动)和认知能力，同时会导致患者的性功能障碍，等。

LY03005作为一个5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂(SNDRIs or TRIs)，最显著的特征就是增加了DA的再摄取抑制，与之相关的奖赏机制有助于改善患者的快感缺失现象，激活大脑皮层的BDNF(脑源性神经生长因子)可改善患者认知能力，激活下丘脑-性腺轴有助于改善患者性功能。

但是SNDRIs的研发并非易事。此前曾有十几款SNDRIs处于临床研究阶段，但均以失败告终，究其原因，可能因为SNDRIs的多巴胺摄取抑制容易给患者带来心血管、胃肠道不良反应;为了控制不良反应问题，必须降低剂量，但却影响了有效性。

LY03005采取了独特的“软药”设计， LY03005是一个SNDRIs，代谢产物是一个SNRIs，二者在脑内以类似的浓度发挥作用的同时，分布在外周的LY03005能够快速代谢，代谢产物也能够迅速发生II相代谢而消除，从而降低潜在的心血管和胃肠道等不良反应，这可能是LY03005获得III期临床成功的关键所在。

目前，LY03005在中国III期临床已达预设终点，下一步就是申报NDA;其在美国也已进入NDA阶段;在日本完成I期临床;有望成为抗抑郁治疗领域的首创1类新药。

创新能力不容小觑，产品步入收获期

不仅LY03005临床数据良好，绿叶制药从2021年年初开始，新品上市不断。

今年1月，其用于治疗精神分裂症的注射用利培酮微球Ⅱ(瑞欣妥)在中国获得上市批准，该产品是中国首个自主创新微球制剂;同月，用于治疗阿尔茨海默病的利斯的明透皮贴剂(金斯明)也正式面向全国近50个城市的医院和药房供应。

除了已上市的两大产品，绿叶制药还有4个项目处于上市申请阶段、12个项目处于III期/关键性试验，15个项目处于临床I或II期，并储备10余个临床前的创新项目。

从更广的维度看，新品接连问世背后，验证了绿叶制药的平台创新能力。

以其微球技术平台为例，该平台已成功开发出瑞欣妥这一重磅产品，过去，微球的关键技术掌握在欧美等发达国家手中，国内释药技术的产业转化能力低下。其中，产业化领域中试的技术设备达不到要求是国内制备长效微球制剂面临的主要问题。

瑞欣妥的上市意味着绿叶的微球平台实现了“从0到1”的突破，也意味着未来从“从1到N”的实践有望大大提速，公司管理层曾透露表示，未来该微球平台有望实现多个产品陆续上市。

市盈率仅12倍，身处“价值洼地”

同时，绿叶制药深耕的领域也十分清晰——肿瘤及中枢神经系统。尤其是中枢神经系统，这一治疗领域被业内认为是继肿瘤之后的下一个爆发点。与肿瘤领域一样，随着生活水平的改善，中枢神经领域存在巨大市场潜力，患者的临床需求亟待满足。

中商产业研究院数据显示，中国中枢神经系统医药的销售收入由2015年的1440亿元增至2019年的2043亿元，年复合增长率为9.1%，预期2020年至2024年将以4.6%的年复合增长率进一步增长，2024年达到2509亿元。

长期布局精神、神经疾病领域的绿叶，随着一个个新药的逐渐落地，基本面发生明显变化。然而，不同于A股创新药企动辄上百倍的市盈率，绿叶制药目前仍处于“价值洼地”，截至3月31日，其市盈率(TTM)仅12.56倍。