“老糊涂”的发病机理，目前还是“糊涂账”

用“峰回路转”和“另辟蹊径”来形容近一段时期让人困惑的阿尔茨海默病(AD，又叫老年痴呆症)再合适不过——

一款正在研发的新药Aducanumab，曾宣布在AD临床试验上失败，日前经过数据再评估后，又认为部分数据可以证明药物有效。这一峰回路转，使其背后的假说也有了希望。

11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名“九期一”，代号GV—971)上市注册申请，用于轻度至中度AD，改善患者认知功能。这一AD新药的研发被认为另辟蹊径、颠覆性揭示了靶向脑肠轴的抗AD发病全新机制。

被民间俗称为“老糊涂”的AD，为什么在机理上也令人糊涂?目前的假说为什么摇摆不定?治疗AD的研究方向究竟在哪里?11月4日，科技日报记者连线采访了神经科学家、中国科学院院士张旭。

在现象层面谈机理 容易“胡子眉毛一把抓”

痴呆症是临床表现，它背后的原因却可以多种多样。“β淀粉蛋白的沉积、缺血或者遗传等都可能造成神经元的损伤，最终诱发痴呆症的发生。”张旭说，但很可能它们背后的机理并不相同。

这就好比都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是细菌引起，有的是病毒引起，而有的可能是过敏。

有资料显示，AD是痴呆症的一种，针对AD如何发病现在主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

淀粉蛋白级联假说，由英国伦敦大学学院的约翰·哈迪(John Hardy)提出，他认为该疾病起始于脑内β淀粉蛋白的形成，而神经缠绕、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。这一假说认为β淀粉蛋白是病因。

近20—30年来，以针对β淀粉蛋白为靶标的AD治疗研究都以失败告终，礼来、默克、辉瑞等都在这一领域折戟。研究发现，AD患者的神经系统中确实存在多种错误折叠蛋白，进而构成不可溶的聚合物。但巨资的临床研究给出的结果是，以消除β淀粉蛋白为目标的实验药物组与安慰剂组没有显著差异。人们开始怀疑，消除这些蛋白能不能恢复认知。另一种可能是，β淀粉蛋白不是诱因而是结果。

“目前，β淀粉蛋白的沉积是临床上诊断AD的唯一标志，但临床上也存在β淀粉蛋白有沉积，却不发生神经退行等症状的情况。”张旭表示，β淀粉蛋白是因还是果的问题，目前并没有定论。

第二种假说与一个名为APOE4的基因相关，假说提出者发现携带APOE4基因将会大大增加AD风险，携带一个基因拷贝会使风险提高4倍，而携带两个基因拷贝将会使风险提高12倍。这一基因的高表达会影响脑内血糖的正常摄取，长期营养摄取不足可能引起患病。

“缺血可能是痴呆症的另一种诱因，即血管性痴呆症，它与β淀粉蛋白可能没有直接关系。”张旭说，“这启示我们，在临床现象上，应通过进一步诊断，对有痴呆症表现的患者加以区分。”

第三种Tau蛋白(微管相关蛋白)假说发现，Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的形成，致使微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输，进而导致突触退化、神经元的死亡。

以往研究证明Tau蛋白的过度磷酸化最早使得大脑的海马区受累。张旭告诉记者：“在临床诊断过程中，Tau蛋白的量可以用于对海马皮层的影响作为参考指标，用于辅助诊断AD的特性，为治疗给出相对细分的参考。”

将所有关于痴呆症和AD的假说统一到一个比较范畴，容易“胡子眉毛一把抓”，它们并不是非此即彼的关系，而是试图从不同的角度回答同一个问题。“AD只是痴呆症中的一种，它作为代表性疾病，对其病因的研究一直在进行，通过分析很多细节试图还原这个病的系统机理，但目前并没有找到答案。”张旭说，神经退行性疾病的问题范围很广泛，也很可能最终发现并不是同一个病因。

神经退行性疾病研究 仍处在“盲人摸象”阶段

对于大脑中出现的神经退行性疾病研究，目前似乎正处在碎片化的“盲人摸象”阶段。有没有可能从纷繁的细节中跳脱出来，找到提纲挈领的角度呢?

所谓当局者迷、旁观者清。科学家开始关注痴呆之外的病理现象，有研究显示，AD患者的脑内存在异常高水平的炎性因子及其相关免疫炎性的标志物。这打开了免疫科学与脑科学之间的通道。

尽管目前仍不清楚炎性因子是因为有了AD的病症之后机体的防卫，还是AD的起因，但可以尝试清除炎性因子，看是否能改善认知功能。

“在长期的临床实践中，不少药物被逐步发现能够通过对免疫系统产生影响进而延缓病症。”张旭说。

据GV-971发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉教授此前介绍，GV-971抗AD作用机制独特，除了抑制β淀粉样蛋白之外，还可以通过调控肠道菌群降低脑内炎症反应。该制剂能够靶向AD发病的多个环节，多靶点一齐发力，既能针对重点也能兼顾大局。

可见，虽然对于AD发病的机理仍不确定，但越来越清晰的一点是，对付AD的妙药不是“单线程”，而是“多面手”。

“近些年，已有研究从理论上证明GV-971对体内产生效果的机理，但整个机理仍需要进一步研究，还没有画出一个完美的‘联络图’。”张旭表示，但这个药物的获批以及今后的临床应用，将为后续开展更大规模的临床研究给出无限的可能和广阔的研究方向。

解密复杂脑疾病 人类的研究只前进了一小步

拆解还是整合?分割开研究还是系统性研究?生物医学领域的研究思路一直在其间摇摆。对于大脑的研究、神经系统疾病的机理解析，哪种思路又会更合适呢?

纵观AD的应对思路，从一无所知到抓到仅有的确定性“标志物”，人类的研究前进了一小步，一直停留在分割的研究阶段，目前仍需要有进一步的研究关注在寻找更新的有确定性的标志物上。

而下一阶段，更大的收获或许会出现在系统性研究阶段。“GV-971的出现，为促进基础研究提供了一个方向和手段。”张旭说，它所作用的或许是神经退行性疾病的主要作用通路，它带来的启示在于代谢系统、免疫系统均可能通过脑肠轴的作用对大脑产生影响，而具体详细的机制仍需进一步探索。

“在具体临床实施上，我们也注意到，对于AD的研究应该从临床的源头进行细分，在细分数据的基础上，随后再进行基础研究的进一步探索。”张旭说，只有将患者的病因进行细分，才能解答病理过程与正常的衰老过程有什么区别等问题。即将启动的中国脑计划也将推进此类公共卫生领域的大规模、多中心的调查研究，从源头细分，将为解密复杂脑疾病机理打下更加有指向性、更加牢固的理论基础。